В начале октября прошла очередная волна присуждения нобелевских премий. В категории медицины и физиологии наградили достижения в оптогенетике.

Если вы ни разу не слышали про оптогенетику, объясню: это технология управления активностью клеток с помощью… света. Грубо говоря ученые светят лазером в мозг мышки, запускают определенные нейроны — и этим заставляют ее бояться, радоваться, вспоминать пережитое или менять поведение.

Но издеваться над мышью здесь далеко не главная ценность: с помощью оптогенетики, возможно, решат одну из фундаментальных проблем изучения мозга. Ученые наконец поймут, какие нейроны за какое поведение отвечают. Да, нейробиологам до сих пор не вполне ясно, как нейроны распределяют зоны ответственности за эмоции, действия и последующий запуск химических реакций в организме.

Кстати, недавно я писал, как эту задачу пытаются решить через муху, играющую в Doom. А сегодня рассказываю, какой путь привел оптогенетику в лауреаты главной научной премии.

Живет себе мышка в клетке или ячейке, получает корм и ежедневно наблюдает, как люди в белых халатах что-то записывают. Она в привычной для себя среде.

Затем мышь помещают в незнакомую клетку. Уровень ее стресса и так подскакивает, а вместо корма ее еще и пугают (скажем, серией громких неожиданных звуков). Тем временем ученые наблюдают за мозговой активностью мыши и находят группу нейронов, которые всякий раз активируются вместе с реакцией страха.

Казалось бы — вот и центр управления страхом? Не обязательно:

• возможно, эти нейроны и вправду запускают реакцию страха;

• а возможно, они активируются уже после того, как животное испугалось;

• быть может, эти нейроны отвечают за замирание мыши и память об опасности;

• а может, это вообще совпадение, и нейроны отзываются на совсем другие, смежные процессы.

И нейробиологам принципиально, на что именно отозвалась эта кучка нейронов, иначе исследование свернет не туда. Пока что в нашем эксперименте установлена связь между двумя событиями, но не причинность. И чтобы причинность установить, нужно вмешаться в процесс и посмотреть, что (не) изменилось. 

Предположим, именно эта группа нейронов отвечает за страх. Можно активировать эти клетки, когда мышка в спокойном состоянии. Если испугается — значит, гипотеза верна.

Хорошо звучит, но есть проблема: как эти клетки активировать? Электроды не подойдут: ток активирует лишние нейроны, через которые подходит к нужному участку. Да и химические вещества тоже недостаточно избирательны.

У науки не было инструмента адресного воздействия только на нужные нейроны. До тех пор, пока ученые не наткнулись на очень неожиданную вещь — одноклеточную зеленую водоросль.

Светочувствительный белок

Водоросль в своем устройстве очень проста, но у нее есть особенность: ориентируется на свет. Она замечает направление свечения и с помощью двух своих жгутиков двигается ему навстречу.

Механизм световой навигации клетки (одной-единственной!) обеспечивает система светочувствительности. В клетке есть белок под кодом ChR2 (Channelrhodopsin-2). Он занимает трансмембральную позицию в клеточной мембране и работает как ионный канал: если на ChR2 попадает свет определенной волны, меняется структура белка и канал открывается, от чего по мембране идут положительно заряженные ионы, которые меняют электрический потенциал клетки. За счет этого механизма водоросль чувствует свет.

И вот у ученых назрел вопрос: что если заставить производить такой белок клетку другого типа? Скажем, нейрон.

Информация через нейроны путешествует с помощью электрических импульсов. Чтобы импульс возник, нужно изменить потенциал мембраны и превысить определенный порог. К этому механизму и можно прикрутить ChR2.

В клетку доставляют ген, где заложена инструкция синтеза светочувствительного белка. После чего нейрон сам производит ChR2 и размещает в собственной мембране.

Ученые светят на него синим светом — ионный канал, как у водоросли, открывается, что заставляет нейрон издать импульс. Пульт дистанционного управления нейронами готов.

Осталось его опробовать.

Осветить воспоминания

В нейробиологии существует понятие энграмм. Это гипотеза об устойчивых группах нейронов, которые формируются при получении опыта и участвуют в его воспроизведении. Можем условно назвать их воспоминаниями.

Гипотезу решили проверить новым метода воздействия на нейроны. Взяли новую мышку и в отдельной клетке сформировали ей неприятные воспоминания с помощью небольших ударов током, отслеживая мозговую активность.

Активность проявляла часть нейронов в зубчатой извилине гиппокампа. Туда ученые и направили гены для синтеза ChR2.

После этого мышь возвращали в привычное место, где ее жизнь шла хорошо и не было никакой негативной привязки. В этой среде мышка вела себя естественно. До тех пор, пока ученые не подавали свет на нейроны в гиппокампе: мышь замирала, что соответствовало защитной реакции на страх. Эксперимент оказался удачным.

Однако такой тест энграммы все равно оказался слишком грубой моделью, поскольку один и тот же участок мозга содержит крайне много разных популяций нейронов в одних и тех же областях. И даже если представить мозг как панель управления с кнопками «страх», «мотивация» и «радость», то, воздействуя на какую-то эмоцию, мы всё равно заденем соседние группы нейронов и их опции.

Чтобы понять, как это работает, возьмем эксперимент, похожий на то, что делали с мышью, но с противоположным результатом.

Там взяли крысу, чтобы изучить медиальную префронтальную кору — область мозга, которая отвечает за контроль поведения и выбор действий. Для этого крысу поместили в колбу с водой, из которой не выбраться.

Сперва крыса барахталась в поисках выхода. Но спустя время появлялись периоды, когда животное просто удерживалось на воде. Воспроизвелась модель активного и пассивного поведения.

В зависимости от модели поведения активные зоны нейронов испускали разные импульсы: более частотные при активном поведении и куда слабее при пассивном — и это подсказывает, что активность групп нейронов связана с выбором поведения. Достаточно просто усилить работу области, и крыса снова начнет двигаться активно?

А вот нет!

Эксперимент повторили уже оптогенетическим методом, но ожидаемого результата не случилось: широкая активация клеток не влияла на поведение крысы заметно.

Чтобы разобраться, ученые подробнее изучили префронтальную кору. Оказалось, сигналы нейронов внутри нее уходят сразу в несколько других структур мозга, отчего две соседние клетки внутри префронталки могут отвечать за совсем разные функции.

Удалось выяснить, что одно из таких направлений нейросигналов — дорсальное ядро шва. Это структура ствола мозга, богатая серотонинергическими нейронами и связанная с регуляцией поведения в стрессовых ситуациях.

И, чтобы провести более чистый эксперимент с крысой, ученые стимулировали окончания нейронов, которые слали импульсы именно к дорсальному ядру. И вот в этом случае поведение животного изменилось.

После световой стимуляции крыса вновь вела себя активно. Причем эффект оказался обратимым: если на нейроны переставал воздействовать свет, поведение крысы быстро переключалось в пассивный режим.

Это повлияло на восприятие карты мозга человека: очень долгое время считалось, что мозг можно разделить на зоны и каждой приписать какие-то функции. Теперь, благодаря открытиям оптогенетики, ученые приходят к концепции карты нейронных цепей: какие цепочки влияют на определенные эмоции/действия, откуда получают информацию и что будет с поведением, если вмешаться в этот маршрут.

Нейронные ансамбли

Мозг работает очень сложно.
Когда ученые отправляют ген для формирования светочувствительного белка, соседние нейроны (непричастные к изучаемой цепочке) неизбежно тоже синтезируют белок и реагируют на поступающий свет.

Чтобы эксперименты проходили безупречно, нужно научиться отбирать нейроны исключительно поштучно.

Решение — двухфотонная оптогенетика.

В экспериментах нейрон всегда реагировал на поглощение фотона определенной энергии (синий спектр). Чтобы это изменить, на клетку стали воздействовать через красный спектр с менее энергичными фотонами. Для этого используется импульсный инфракрасный лазер. 

Фотон такого лазера слишком слаб, чтобы активировать фотохимическую реакцию. Но, если молекула одновременно поглотит два фотона, их суммарной энергии будет достаточно. Инфракрасный свет меньше рассеивается в ткани, его точка фокуса намного плотнее, отчего он практически не задевает соседние нейроны.

Сюда же добавили компьютерную голографию.

Пространственным модулятором света из лазерного луча можно сформировать сложный трехмерный рисунок и одновременно направить свет на выбранные клетки. Вместо одного освещенного участка исследователь получает возможность задать набор целей, разбросанных среди сотен соседних нейронов, и активировать их в нужной комбинации.

А теперь самое интересное: ряд экспериментов со зрительной корой бодрствующих мышей показал необычную закономерность. Двухфотонной оптогенетикой многократно воздействовали на определенные группы нейронов, после чего они начинали вести себя словно ансамбль. 

Это значит, что они активировались даже без света и паттерн активации сохранялся несколько дней. Иными словами, в мозге животных возникала устойчивая группа совместно работающих клеток.

Когда ансамбль засыпал, его иногда удавалось активировать воздействием на малую часть нейронов, порой — лишь на один. 

Система, способная восстановить состояние сети по его малой части, — этот принцип очень давно рассматривали как один из возможных механизмов памяти. Скажем, пара нот запаха могут активировать в мозге целый букет воспоминаний и сложных реакций на основе опыта.

Но можно пойти еще дальше и искусственно воспроизвести нейронную активность, которая возникает в ответ на реальные зрительные образы.

Подмена зрительного стимула на свет

Новым мышам демонстрировали рисунки с линиями: горизонтальными, вертикальными, диагональными и так далее. Активность мозга показывала, на какие типы линий у животных возникает та или иная нейронная активность — так называемый нейронный рисунок (или уже готовый, не синтетический ансамбль), как реакция на рисунок настоящий.

Далее изображения убирали, и ученые напрямую активировали клетки, связанные с определенными типами линий, чтобы посмотреть на поведение мыши. И ее движения показывали те же паттерны работы нейронных сетей, как при активации зрительных стимулов — то есть в зрительной коре срабатывала та же система, что и при реакции на изображение.

Главное понимать, что мышей заранее обучали реагировать на определенный зрительный сигнал. Когда соответствующего изображения перед глазами не было, но исследователи оптогенетически активировали связанную с ним группу нейронов, животное в некоторых условиях давало такую же обученную реакцию.

Иными словами, ансамбли возникают в мозге естественным путем, и их можно активировать, только задев часть нейронов.

А теперь забавный факт: я перечислил вам целую хронологию экспериментов длиною более чем в двадцать лет. И только в 2026-м исследования в области оптогенетики сочли достойными Нобелевской премии.

Оптогенетика после награды

На первый взгляд оптогенетика может показаться технологией управления мозгом. 

Но управлять мозгом — значит давать команды или внедрять мысли. А текущий прогресс дает лишь возбудить отдельные нейронные пути и ансамбли.

Даже простое поведение возникает из взаимодействия множества структур: одни клетки получают информацию от органов чувств, другие учитывают прошлый опыт, третьи связаны с движением, мотивацией или состоянием организма. Значение конкретного нейрона определяется в том числе тем, какие сигналы получает вся сеть, куда передает информацию и в каком состоянии находится.

Поэтому оптогенетика пока получит роль точечного инструмента для постепенного изучения работы мозга. 

Тем не менее отдельные полезности технологии уже сыграли в пользу человека. Самый известный пример: пигментный ретинит. Клетки сетчатки пациента сделали светочувствительными, после чего с помощью специальных очков он смог различать некоторые объекты. Это не вернуло полноценного зрения, но показало, что принцип работает и в человеческой нервной системе

Поэтому Нобелевская премия появилась только спустя два десятилетия после первых ключевых экспериментов. За это время оптогенетика прошла путь от «включить нейрон светом» до «проверять работу конкретных нейронных цепей, формировать искусственные ансамбли и частично воспроизводить естественные паттерны активности мозга.

А началось все с водоросли, которая просто реагировала на свет…