Обычно тут мы лечим зубы, но сегодня будет про слюнные железы. Потому что есть ряд патологий, когда у вас будет либо много налёта, либо слюна растворит зубы.

Но сначала давайте займёмся мышью.

Представим себе, что вы учёный-нейробиолог, и ваша задача на сегодня — ввести лабораторной мыши тетрагидроканнабинол. Это вполне себе рутинный протокол серьёзного исследования. Мыши будут сначала задумчиво смотреть по сторонам, а потом лизать специальные полоски, чтобы вы могли дать объективную оценку, насколько у них пересохло во рту. Учёные целенаправленно вызывают это состояние у животных, чтобы на молекулярном уровне понять, почему оно возникает и как именно ТГК отключает слюнные железы.

Наш организм в норме за сутки производит от 0,5 до 1,5 литра слюны — сложнейшего биохимического коктейля, который выполняет десятки функций — от запуска пищеварения до защиты зубов и борьбы с инфекциями. Лишиться этого — значит, превратить собственную ротовую полость в пустыню, где процветают кариес и грибки, а приём пищи превращается в пытку.

Сухость во рту, она же ксеростомия, — это не просто дискомфорт. Это изнуряющий побочный эффект от приёма сотен лекарств (от антигистаминных до антидепрессантов), а также грозный симптом системных аутоиммунных заболеваний и одно из самых тяжёлых последствий лучевой терапии при лечении рака головы и шеи.

Разберёмся вот в чём:

• Как могут раствориться ваши зубы.

• Как устроены наши слюнные железы.

• Как устроить фонтан слюны при упоминании майских праздников.

• Двойной контроль мозга, который заставляет производить то жидкую то вязкую слюну.

• Ещё раз посмотрим на мышь.

• Что случится с полостью рта, если она постоянно пересохшая, и куда бежать, если что.

Disclaimer: мы, несомненно, очень сильно осуждаем любое использование наркотических средств в рекреационных целях. Но нужно помнить, что те же вещества, которые могут использоваться нелегально для злоупотребления, способны в итоге сыграть важнейшую роль в медицине. Например, это опиаты, которые ежедневно спасают людей от болевого шока в больницах по всему миру.

Анатомия слюнных желёз: у нас их много

Обычно, если спросить человека насчёт слюнных желёз, он сразу вспоминает только про большие околоушные. Они действительно самые крупные, но далеко не единственные.

В реальности у нас есть два основных типа желёз — одиночные, которые понатыканы по всей слизистой, и большие в виде полноценных органов: по паре околоушных, подчелюстных и подъязычных. Одиночных довольно много, до 1000 штук на всю полость рта, но они вносят только 5–10% от общего объёма слюны. Их протоки иногда могут закупориваться, заболевание называется ранула. Поставить диагноз можно по пузырьку прозрачной жидкости, который появляется после употребления кислого.

То есть слюнная железа включила секрецию, а слить результат некуда.

Околоушные железы (glandula parotis). Это самые крупные из главных желёз, расположенные впереди и ниже ушной раковины. Их основная функция — производство большого объёма жидкой водянистой (серозной) слюны, богатой белками и ферментами, в частности, α-амилазой. В состоянии покоя их вклад в слюноотделение составляет около 20–25%, однако при стимуляции, например, во время жевания, они резко активизируются, производя не менее 50% от всего объёма слюны.

Подчелюстные железы (glandula submandibularis). Эти железы вносят основной вклад в слюноотделение в состоянии покоя, обеспечивая примерно 60–67% от общего нестимулированного объёма. Они производят слюну смешанного типа, которая является преимущественно серозной, но содержит и слизистый компонент. Именно в этих железах чаще всего происходит образование слюнных камней, и именно их регуляция подробно изучалась в упомянутом опыте с мышами и ТГК.

Подъязычные железы (glandula sublingualis). Являются самыми малыми из трёх главных пар. Они вырабатывают преимущественно слизистую, наиболее вязкую и густую слюну, основная роль которой заключается в смазывании и формировании пищевого комка. Их вклад в общий объём слюны в состоянии покоя составляет 7–8%.

Есть ещё четвёртая пара слюнных желёз, про которые до сих пор идут споры — тубулярные железы. Они расположены в области выхода евстахиевых труб в носоглотку. Открыли их в 2020 году, но к консенсусу об их функциональности и даже обязательном наличии у каждого всё ещё не пришли.

Майские шашлыки и нервная регуляция

Слюна у нас выделяется в двух основных режимах. Она может сама по себе понемногу подтекать по мере заполнения ацинусов желёз — это фоновая продукция в состоянии покоя. Почему это важно, я расскажу чуть позже. Второй режим — это форсированный выброс большей части запаса при появлении рефлекторного раздражителя. Когда организм понимает, что ему сейчас придётся срочно переваривать еду, продукция резко усиливается, а рот начинает наполняться слюной.

В моей практике был весьма забавный случай с пациентом около 18 лет — юным, растущим и хронически голодным организмом.

Обычно мы не используем традиционные килограммы ватных валиков при лечении большинства патологий зубов, так как у нас более жёсткие протоколы с использованием коффердама для изоляции рабочего поля латексными мембранами. Но в тот раз это был этап комплексного осмотра, где мне было нужно временно обеспечить сухость в рабочей зоне. Рутинно провожу тесты, коллега ассистирует и параллельно фоном ведёт обычную беседу. Пациент начинает тихо засыпать в удобном кресле под кондиционером.

Дальше всё было прямо как в классическом учебнике по физиологии про собаку профессора Павлова. Кто-то упомянул майские праздники в контексте расписания работы врачей, а в голове пациента побежал электрон, тыкаясь от синапса к синапсу в красивой цепочке: майские праздники → выезд на природу → шашлыки → ЕДА-ЕДА-ЕДА. Фонтанированием это назвать сложно, но я очень редко видел, как из протока околоушной слюнной железы секрет выделялся настолько мощной струёй.

А в ординатуре у моего коллеги был пациент по прозвищу Снейк: всё из-за того, что при каждом открывании рта из подъязычных протоков брызгали две струйки слюны. Коллега вынужден был уворачиваться.

Короче, весь этот процесс крайне сильно завязан на нервную регуляцию.

Я думаю, что вы тоже наверняка испытывали это ощущение, когда при виде вкусной еды или нарезанного лимона что-то резко сокращается вплоть до болезненного чувства где-то чуть ниже и кпереди от ушей. Здесь работает классический условный рефлекс, который усиливается с каждым подкреплением. Если вы голодный, а каждые майские праздники организм стабильно получал вкуснейший шашлык из свиной шеи, пересыпанный свеженарезанным луком и хмели-сунели, то от воспоминаний об этих ароматах и вкусе немедленно стартуют все ваши системы пищеварения. Этот мощный рефлекторный ответ возможен благодаря сложной системе двойного нейроэндокринного контроля, управляющей работой желёз.

Двойной контроль: как мозг дирижирует слюной

Как и с большинством других органов, тут всем рулит вегетативная нервная система. Она управляет слюнными железами не по принципу простого выключателя, а с помощью сложной системы двойного контроля, где у каждой из её двух ветвей — своя уникальная роль. Это не антагонисты, как во многих других органах, а скорее синергисты, работающие в команде. Особенность иннервации слюнных желёз состоит в том, что ингибирующих нервных волокон в них просто нет.

Парасимпатический путь: добавляем объёма

Именно эта система отвечает за быструю и обильную секрецию в ответ на вкусовые и жевательные стимулы, как в случае с нашим юным пациентом и шашлыками. Сигнал берёт начало в слюноотделительных ядрах ствола мозга. Основным нейромедиатором здесь выступает ацетилхолин, который действует на мускариновые М3-рецепторы ацинарных клеток. Эта стимуляция — главный триггер для выделения огромного количества жидкости и электролитов, что и приводит к потоку водянистой серозной слюны. Парасимпатическая система — это регулятор, отвечающий в первую очередь за объём.

Симпатический путь: регулируем состав

Симпатическая иннервация, наоборот, в первую очередь модулирует состав слюны, а не её количество. Её главный нейромедиатор — норадреналин. Действуя на β-адренергические рецепторы, он запускает экзоцитоз — выброс накопленных в клетках белков, ферментов и муцинов. В результате железы выделяют небольшой объём густой, вязкой, богатой органикой слюны. Это объясняет, почему во рту пересыхает при сильном стрессе или страхе: происходит не торможение секреции, а центральное подавление парасимпатического рефлекса в сочетании с сужением сосудов, вызванным симпатической системой.

Дальше вопрос только в пропорциях сигнала со стороны симпатики и парасимпатики. Много парасимпатики и мало симпатики — куча жидкой слюны, которая по составу будет близка к разбавленной плазме крови. Мало парасимпатики и много симпатики — во рту пересохло, а из протоков по каплям сочится очень густой коллоид. Много и того и другого? Наступило время ЕДЫ. Ведро слюней, богатых пищеварительными ферментами.

На целевые рецепторы может воздействовать множество различных лекарственных и не очень веществ. Так, например, у людей, которые внезапно решили чересчур активно полечиться мухоморами (что является очень сомнительной практикой), мускарин из грибов будет активировать те же самые рецепторы, вызывая обильное слюноотделение.

Так что же там с нашими мышами?

Теперь, когда мы разобрались с ацетилхолином, можно вернуться к эксперименту, с которого мы начали.

Исследование, опубликованное в Nature Scientific Reports, показало, что на кончиках тех самых парасимпатических нервов, которые должны выделять ацетилхолин, находятся каннабиноидные рецепторы 1-го типа (CB1). Когда ТГК попадает в организм, он связывается с этими рецепторами и, по сути, блокирует выброс ацетилхолина. В итоге иннервация есть, команда по цепочке передаётся, а в районе синапса всё останавливается.

В исследовании участвовали не только обычные лабораторные мыши, но и генетически модифицированные — нокаутные, у которых отсутствовал ген, кодирующий рецептор CB1. Подобные модели с точечным выключением генов позволяют качественно изолировать и исследовать отдельный фактор.

Разным группам мышей вводили:

• ТГК для проверки основного эффекта.

• Синтетический каннабиноид (CP55940), чтобы подтвердить, что дело — в стимуляции каннабиноидных рецепторов в целом.

• Антагонист CB1-рецепторов (SR141716) — вещество, которое блокирует рецептор. Его вводили вместе с ТГК, чтобы проверить, отменит ли блокада эффект.

• Плацебо для контрольной группы.

После введения веществ мышам вводили пилокарпин — препарат, который мощно стимулирует парасимпатическую систему и вызывает обильное слюноотделение. Затем под язык анестезированной мыши помещали специальную нить, пропитанную феноловым красным красителем. По тому, на какую длину нить пропитывалась слюной за определённое время, исследователи с высокой точностью судили об объёме секрета. Заставить «укуренных» мышей лизать тест-полоски было бы смешнее, но наука требует точности.

Логика была такой: если ТГК снижает слюноотделение у обычных мышей, но никак не влияет на мышей без CB1-рецепторов, значит, эффект опосредован именно через них. А если блокатор рецепторов отменяет действие ТГК, то это становится финальным доказательством. Именно эти результаты и были получены.

Зачем конкретно нужен этот механизм, статья не раскрывает, но весь описанный каскад позволяет предположить, что это локальный механизм для тонкой настройки и регуляции:

1. Основной сигнал на обильное выделение слюны приходит от мозга по парасимпатическим нервам с помощью ацетилхолина.

2. В ответ на локальные условия или другие сигналы клетки в самой железе или рядом с ней могут выделять собственные эндогенные каннабиноиды (в частности, N-ацилэтаноламины, включая анандамид).

3. Эти эндоканнабиноиды действуют на CB1-рецепторы, которые расположены на окончаниях тех же нервных волокон, что и принесли исходную команду на выделение слюны.

4. Активация CB1-рецепторов слегка подавляет дальнейшее выделение ацетилхолина, приглушая основной сигнал. Это работает как локальный тормоз или регулятор.

5. Затем фермент FAAH, находящийся в клетках железы, быстро разрушает эти эндоканнабиноиды, прекращая их тормозящее действие.

Таким образом, природная функция этой системы, скорее всего, заключается не в глобальном отключении слюны, а в обеспечении точной и быстрой обратной связи на местном уровне. Это позволяет организму очень тонко модулировать интенсивность слюноотделения прямо на месте, не полагаясь только на команды из центральной нервной системы. ТГК извне просто взламывает этот тонкий регуляторный механизм, нажимая на педаль локального тормоза слишком сильно и надолго.

Ещё интереснее получилось с каннабидиолом (КБД) — это другой известный каннабиноид, который не обладает психоактивным действием. Выяснилось, что введение КБД само по себе никак не влияло на объём слюны ни у самцов, ни у самок мышей. То есть в чистом виде КБД не вызывает сухости во рту. Однако самое интересное проявилось, когда КБД применили в паре с ТГК. Оказалось, что КБД дозозависимо ослаблял и полностью отменял эффект сухости во рту, вызванный ТГК. Авторы предполагают, что он работает как отрицательный аллостерический модулятор CB1-рецептора. То есть не мешает сам по себе ТГК связываться с рецептором, а подавляюще модулирует его чувствительность.

Почему пересыхает во рту

Пока учёные продолжают расслаблять мышей ТГК, разберём основные причины, по которым пациенты в реальной врачебной практике страдают ксеростомией.

Медикаменты

Приём лекарственных препаратов — самая частая причина ксеростомии. В этом списке — более 400 различных медикаментов, и их число постоянно растёт. Основной механизм их действия — антихолинергический. Помните ацетилхолин, который служит главным сигналом для выделения слюны? Так вот, эти препараты блокируют мускариновые рецепторы (в основном подтипов M1 и M3) на клетках слюнных желёз, и сигнал от нервной системы просто не доходит до исполнителя. Железа готова работать, но приказа не получает.

Лучевая терапия

Лучевая терапия при лечении злокачественных опухолей головы и шеи — вторая по частоте причина тяжёлой и, как правило, необратимой ксеростомии. Слюнные железы, особенно околоушные, чрезвычайно чувствительны к ионизирующему излучению. Механизм повреждения здесь совершенно иной и куда более брутальный. Радиация наносит прямой удар по ДНК серозных ацинарных клеток, запуская в них программу клеточного самоубийства — апоптоз. В результате клетки массово гибнут, а на их месте разрастается бесполезная фиброзная ткань. Этот процесс дозозависим и приводит к стойкому, часто пожизненному снижению слюноотделения. Та немногочисленная слюна, что остаётся, становится густой, вязкой и полностью теряет свои защитные свойства.

Системные заболевания

Нередко ксеростомия является не самостоятельной проблемой, а маркером серьёзного заболевания во всём организме.

• Синдром Шёгрена. Это классический пример аутоиммунной причины ксеростомии. При этом заболевании собственная иммунная система «сходит с ума» и начинает атаковать экзокринные железы, в первую очередь — слюнные и слёзные. Лимфоциты проникают в ткань желёз и планомерно уничтожают её, что приводит к прогрессирующему фиброзу и тяжёлой сухости во рту и глазах.

• Другие состояния. Ксеростомия может быть проявлением и других системных патологий. При сахарном диабете она может быть вызвана как обезвоживанием из-за частого мочеиспускания, так и диабетической нейропатией, поражающей нервы. ВИЧ-инфекция, гепатит С, саркоидоз, амилоидоз и даже псориаз также могут приводить к дисфункции слюнных желёз через самые разные механизмы — от прямого вирусного поражения до отложения патологических белков в ткани железы.

Немного ужасов

Вот что происходит, если слюна становится ненормальной по составу или её количество недостаточно.

Если кратко, то всё очень плохо.

Постоянный поток слюны — это, по сути, река, которая омывает все поверхности полости рта, унося остатки пищи, отмершие клетки и микроорганизмы. Как только эта река пересыхает, все отходы начинают скапливаться, предоставляя бактериям постоянный источник пищи и создавая идеальные условия для формирования плотного зубного налёта.

Дальше отказывают буферные системы. Одна из важнейших задач слюны — мгновенная нейтрализация кислот, которые производят бактерии при переработке сахаров. За это отвечают бикарбонатная и фосфатная буферные системы. При гипосаливации эта химическая защита отключается. В результате pH в полости рта надолго падает ниже критической отметки 5,5.

Ваши зубы начинают медленно, но устойчиво растворяться.

А ещё останавливается процесс ремонта эмали за счёт реминерализации, когда перенасыщенный раствор ионов кальция и фосфатов восполняет утраченные молекулы из слюны.

Слюна содержит множество антимикробных агентов. С её исчезновением мы теряем лизоцим, который разрушает клеточные стенки бактерий; лактоферрин, который лишает бактерии необходимого им для роста железа; систему пероксидазы, которая генерирует мощный бактериостатик гипотиоцианит; гистатины с их противогрибковой активностью; и, наконец, секреторный иммуноглобулин А (sIgA), который склеивает микробов, не давая им прикрепиться к слизистым. После исчезновения этих факторов весь зоопарк полости рта начинает интенсивно размножаться и поедать организм, в котором он живёт.

Изменение среды неизбежно ведёт к смене микробиома. Как только привычная экосистема рушится, на сцену выходят новые хозяева, для которых кислая застойная среда идеальна.

• Расцвет кислотолюбивых: в первую очередь начинают доминировать бактерии, которые и создают кислоту, и прекрасно в ней живут. Это главные виновники кариеса — Streptococcus mutans, а также различные виды лактобацилл (Lactobacillus spp.).

• Подъём оппортунистов: следомза ними поднимают голову условно‑патогенные бактерии, которых раньше сдерживала иммунная система слюны. Это могут быть пародонтопатогены вроде Porphyromonas и Prevotella. Но главный оппортунист, для которого ксеростомия является настоящим подарком, — это грибок Candida albicans.

• Формирование порочного круга: важно понимать, что дисбиоз — это не просто следствие. Накапливаются данные, что этот процесс может быть двунаправленным. Некоторые бактерии, например, Prevotella melaninogenica, способны проникать в клетки слюнных желёз и вызывать там воспалительный ответ, ещё больше угнетая их функцию. А кандидозная инфекция, в свою очередь, также способна повреждать железистую ткань. Возникает порочный круг: сухость вызывает инфекцию, а инфекция усугубляет сухость, делая состояние прогрессирующим и трудно поддающимся лечению.

В финале без адекватной терапии такой больной остаётся с сожранными тяжелейшим кариесом зубами и с воспалёнными ярко‑красными слизистыми. Язык теряет свои нитевидные сосочки, становится гладким и блестящим, как будто лакированным (атрофический глоссит), на нём могут появляться глубокие трещины. В углах рта образуются болезненные заеды (ангулярный хейлит). Затем всё покрывается творожистыми бляшками, и Candida доедает всё оставшееся. Всё это вдобавок крайне интенсивно и специфично пахнет.

Куда бежать и что делать

Надо сразу оговориться, что ксеростомия — это не отдельный эпизод, когда на вас воздействовало некое вещество, вы наелись сладкого и во рту пересохло. Нет, это в первую очередь — системная история, связанная с дисфункцией слюнных желёз. Это хронический повторяющийся дискомфорт. Субъективно это обычно выражается в постоянном желании сделать глоток воды, существуют трудности при разговоре или проглатывании сухой пищи. Часто меняется или пропадает вкус, появляется чувство жжения во рту.

Объективные признаки, которые можно проверить самому:

• Тест с прилипанием. Попробуйте приложить сухую чайную ложку или просто чистый сухой палец к слизистой щеки. Если он прилипает — это тревожный знак.

• Отсутствие слюнного озерца. В норме под языком всегда есть небольшое количество слюны. Если на дне полости рта сухо — это явный признак гипосаливации.

Если подобные признаки есть, то это очень веский повод обратиться к стоматологу или терапевту для дообследования. Так, нередко тот же сахарный диабет может проявляться подобным образом из-за поражения периферических нервов и обезвоживания.

Объективно диагноз «ксеростомия» ставится по множеству критериев, но в первую очередь — по сиалометрии. Всё как в опыте с мышами, только в наркоз вас для этого загонять не будут и ТГК предварительно не дадут. Там будут специальные полоски, которые меняют цвет при пропитывании влагой. Диагноз «гипосаливация» ставится, если скорость саливации в покое меньше 0,1 мл/мин., а стимулированной — меньше 0,5-0,7 мл/мин. Дальше, вероятно, будет УЗИ или МРТ желёз либо даже биопсия для подтверждения системного заболевания вроде синдрома Шёгрена.

Важно понимать: лечение ксеростомии полностью зависит от её причины. Если проблема — в лекарствах, то, возможно, получится скорректировать терапию. Если железы необратимо повреждены, то усилия будут направлены на замещение их функции и профилактику.

Основные направления:

• Интенсивная гигиена. Необходимо минимизировать количество налёта, так как именно он является источником кислот.

• Диета. Критически важно ограничить потребление сахаров и избегать частых перекусов, которые провоцируют кислотные атаки.

• Антимикробные средства. Для подавления патогенной флоры курсами могут назначаться ополаскиватели, например, с 0,12-процентным хлоргексидином.

• Заместители слюны. Это гели, спреи и ополаскиватели, которые временно увлажняют и смазывают слизистую. Их главный минус — кратковременность действия.

• Стимуляторы. Если ткань железы ещё сохранила функциональность, то её можно заставить работать активнее. Обычно это либо жевательная резинка, либо фармакологические варианты вроде пилокарпина.

Вместо выводов

Мы начали наш разговор с мышей, а закончили разбором тяжёлых системных заболеваний.

Слюна — это не просто вязкая вода, которой удобно плеваться, а сложнейшая и жизненно важная система защиты, очистки и ремонта нашей полости рта. А её продукция — это тонко настроенный процесс, управляемый мозгом и локальными регуляторными механизмами. Строго говоря, то, чем мы плюёмся, учёные не называют слюной. Это называется ротовой жидкостью, т. е. смесью слюны, разных слюнных желёз, жидкости десневой бороздки (тоже интересная жидкость: рекордсмен среди всех жидких сред организма по количеству иммуннокомпетентных клеток), иногда — крови и содержимого желудка и носовых ходов, мёртвых и живых микроорганизмов, клеток и остатков еды.

Именно поэтому постоянная сухость во рту — это не мелкая проблема, а серьёзный сигнал о том, что в организме что-то сильно пошло не так. Ксеростомия может быть побочным эффектом от приёма лекарств, маркером недиагностированного диабета или даже признаком аутоиммунного заболевания.

Прислушивайтесь к своему организму: иногда самые важные подсказки он даёт самым неожиданным образом, даже через банальный сушняк.

Если что, то на регулярной гигиене (вы же делаете её раз в полгода, да?) можно просто сказать врачу, что во рту часто бывает сухо, и он посоветует, к кому обратиться, либо сразу же займётся вашим вопросом.