Зачем я вообще полез в ДНК

Первое — это интерес, как двигатель узнать что-то новое. Это также напрямую связано с развитием ИИ, где я принимаю непосредственное участие.

И второе — если посмотреть, как реальная клетка читает мРНК и собирает белки, это похоже на исполнение байткода:

• Рибосома движется по мРНК в одном направлении и читает её триплетами — по три нуклеотида за раз. Для программиста это похоже на последовательный разбор потока, где каждый следующий токен имеет фиксированную длину.

• Старт-кодон в живой клетке рибосома читает мРНК, где стартовый кодон записывается как AUG. Я же дальше буду работать с ДНК-записью и алфавитом A/C/G/T, поэтому в статье старт будет записан как ATG…

• Стоп-кодоны TAA / TAG / TGA — три варианта возврата.

• Кодоны между ними — основная программа. В живой клетке каждый такой триплет обычно означает: какую аминокислоту нужно добавить к растущей белковой цепочке.

Подменим один-единственный шаг: пусть рибосома вместо аминокислоты выполняет инструкцию виртуальной машины. Этого уже достаточно, чтобы получить маленький, но полноценный интерпретатор. С тем же четырёхбуквенным алфавитом и 64 возможными триплетами, которые природа уже использует для генетического кода.

Меня соблазнила минимальность. На обычном байткоде типа JVM писать квайн — несложно, но скучно. А вот написать его на ДНК-байткоде, чтобы каждый нуклеотид нёс смысл и при этом всё это выглядело как настоящий ген — это уже интересная задача про экономию (задача уместить максимум смысла в минимум нуклеотидов).

Оговорка для биологов: нет, я не буду упрощать клетку до «интерпретатора байткода и больше ничего». В проекте за этой статьёй есть полноценный клеточный цикл с G1/S/G2/M и чекпоинтами p53/ATR/ATM, метаболика с AMPK/mTOR/HIF, апоптоз, теломеры по Хейфлику, стволовая иерархия с Notch-Delta, внеклеточный матрикс с anoikis, paracrine-сигнализация, репарация ДНК (MMR/BER/NER/NHEJ/HR), транспозоны, горизонтальный перенос генов, сплайсинг интронов, и трёхмерная морфогенетика с диффундирующим морфогеном. Полный список — ближе к концу статьи. В первой части мы аккуратно начнём с базы — рибосомы и квайна — а всю остальную биологию я разверну в следующих статьях серии.

ДНК как четверичный байткод

Начнём с базы. Каждый нуклеотид — это одна цифра в системе с основанием 4:

Кодон — это три нуклеотида подряд, то есть число от 0 до 63:

codon_value(a, b, c) = a * 16 + b * 4 + c

Маленький бонус: кодировка A=0, T=3 и C=1, G=2 даёт удобное правило комплементарности. Сумма пары всегда равна 3, то есть комплемент любого нуклеотида — это 3 - n. Очень чистая арифметика для двойной спирали.

В коде это выглядит так:

from enum import IntEnum

class Nucleotide(IntEnum):
    A = 0
    C = 1
    G = 2
    T = 3

    @property
    def complement(self):
        return Nucleotide(3 - self.value)

Теперь ДНК-цепь — это просто список этих чисел. А кодон — целое значение от 0 до 63. У нас будет 64 слота под опкоды нашей виртуальной машины. Используем мы из них около 20 — остальные пока пустые, но мы вспомним о них в следующих статьях, когда подключим эволюцию.

Виртуальная рибосома: стек-машина в 64 опкода

Дальше нам нужна машина, которая по этому байткоду умеет ходить и что-то делать. Я выбрал самую простую архитектуру: стек-машина с парой регистров. Состояние такое:

• Стек целых чисел — для арифметики и аргументов

• Словарь переменных (адресуются одним кодоном-литералом, итого 64 слота памяти)

• Указатель PC — какой кодон сейчас читаем

• Выходной буфер — сюда пишутся новые нуклеотиды (понадобится для квайна)

И собственно набор инструкций. Я сделал так, чтобы биологические старт- и стоп-кодоны работали по своему прямому назначению:

опкод   | кодон  | действие
─────────┼────────┼────────────────────────────────────
NOP      | AAA    | ничего
PUSH     | AAC    | следующий кодон в стек как литерал
POP      | AAG    | выкинуть верхний
DUP      | AAT    | продублировать верхний
SWAP     | ACA    | поменять местами два верхних
ADD      | ACC    | a + b
SUB      | ACG    | a − b
MUL      | ACT    | a · b
EQ       | AGA    | a == b это 0 или 1
LT       | AGC    | a < b это 0 или 1
JMP      | AGG    | pc = next_codon
JZ       | AGT    | если top == 0, то pc = next_codon
LOAD     | ATA    | стек - vars[next]
STORE    | ATC    | vars[next] - pop
START    | ATG    | вход (работает как NOP)
GENLEN   | ATT    | длина генома (в нт) - стек
READAT   | CAA    | стек - genome[pop()] 
WRITE    | CAC    | output - Nucleotide(pop())
PRINT    | CAG    | напечатать pop() (для отладки)
STOP     | TAA    | остановка (плюс TAG/TGA)

Шаг рибосомы выглядит так: считываем кодон по pc, увеличиваем pc на 1, выполняем соответствующее действие. Если действие требует литерал — считываем ещё один кодон и снова увеличиваем pc.

В Python это получается компактно. Вот скелет — без отделочных деталей:

class Ribosome:
    def __init__(self, genome):
        self.genome = genome     # список Nucleotide
        self.stack  = []
        self.vars   = {}
        self.pc     = 0          # индекс текущего кодона
        self.output = []         # дочерняя цепь
        self.halted = False

    def codon_at(self, idx):
        # склеить три нт в число 0..63
        base = idx * 3
        s = self.genome
        return int(s[base]) * 16 + int(s[base + 1]) * 4 + int(s[base + 2])

    def fetch(self):
        c = self.codon_at(self.pc)
        self.pc += 1
        return c

    def step(self):
        code = self.fetch()
        if code in STOP_CODONS:
            self.halted = True
        elif code == PUSH:
            self.stack.append(self.fetch())
        elif code == ADD:
            b = self.stack.pop()
            self.stack[-1] += b
        elif code == LT:
            b = self.stack.pop()
            self.stack[-1] = 1 if self.stack[-1] < b else 0
        elif code == JZ:
            target = self.fetch()
            if self.stack.pop() == 0:
                self.pc = target
        elif code == LOAD:
            slot = self.fetch()
            self.stack.append(self.vars.get(slot, 0))
        elif code == STORE:
            slot = self.fetch()
            self.vars[slot] = self.stack.pop()
        elif code == GENLEN:
            self.stack.append(len(self.genome))
        elif code == READAT:
            i = self.stack.pop()
            self.stack.append(int(self.genome[i]))
        elif code == WRITE:
            v = self.stack.pop()
            self.output.append(Nucleotide(v % 4))
        # ... остальное аналогично

Запускать просто: вызывать step() в цикле, пока halted не станет True.

Удобно ещё и то, что у природы уже есть служебные кодоны — то, что в ассемблере мы пишем как «начало процедуры» и «возврат». Это ATG (старт-кодон, с него любой ген начинает читаться) и тройка TAA / TAG / TGA (стоп-кодоны). Представьте, что природа за вас уже выбрала номера для int 21h — нечестное преимущество.

Если интересно, какие кодоны эти служебные занимают: ATG = 14, TAA = 48, TAG = 50, TGA = 56. Я их зарезервировал и обыкновенные опкоды разместил в свободных номерах 0…18, чтобы не конфликтовать с биологией.

Вот в принципе и весь интерпретатор. На рабочем варианте получается около 80 строк — даже короче, чем эта секция статьи. Самое интересное начинается дальше.

Квайн: программа знает, как себя копировать

Теперь главное. Квайн в обычном программировании — это программа, которая печатает свой собственный исходный код. Классический пример на C занимает страницу и выглядит как смесь экранирования и магии.

Наш квайн делает то же, только в ДНК-форме. Печатает не символами через printf, а нуклеотидами через WRITE. И не текст исходника, а собственный геном — букву за буквой, прямо из памяти.

В живой клетке аналог этого процесса — репликация ДНК. ДНК-полимераза проходит по матричной цепи и нуклеотид за нуклеотидом строит дочернюю. Главное, что ей нужно — доступ к собственной матрице, к самой себе. Без рефлексии (доступа программы к своему коду) самовоспроизведение в общем виде невозможно — это известный результат теоретической информатики, см. теорему о неподвижной точке Клини.

У нас рефлексия есть — она называется READAT. Эта инструкция берёт со стека индекс и кладёт обратно нуклеотид на этой позиции. То есть программа может читать свой собственный геном. С этим уже всё получается.

Псевдоассемблер

Вот что должна делать наша квайн-программа на псевдоассемблере:

START                        # точка входа

PUSH 0                       # положить 0 на стек
STORE 0                      # сохранить в vars[0] — это наш счётчик i

loop:
  LOAD 0                     # положить i на стек
  GENLEN                     # положить длину генома
  LT                         # 1 если i < len, иначе 0
  JZ end                     # если 0 — выходим из цикла

  LOAD 0                     # i
  READAT                     # genome[i]  — это нуклеотид как число 0..3
  WRITE                      # вывести в output

  LOAD 0
  PUSH 1
  ADD                        # i + 1
  STORE 0                    # сохранить обратно

  JMP loop

end:
  STOP

Если эту программу скомпилировать в кодоны, получится 25 кодонов, то есть 75 нуклеотидов.

Эта же программа в нуклеотидах

После сборки получается такая ДНК-последовательность:

ATGAACAAAATCAAAATAAAAATTAGCAGTCGAATAAAACAACACATAAAAAACAACACCATCAAAAGGACCTAA

Дизассемблер квайна. 25 кодонов = 75 нуклеотидов = вся программа целиком. ATG в начале — точка входа, TAA в конце — выход. Между ними — обычный цикл со счётчиком и инструкцией READAT, через которую программа читает свою же ДНК.

Это полный исходный код. Двадцать пять кодонов:

codon | нуклеотиды | мнемоника
─────────┼─────────────┼──────────────
   0    | ATG         | START
   1    | AAC         | PUSH
   2    | AAA         | (литерал 0)
   3    | ATC         | STORE
   4    | AAA         | (литерал 0)
   5    | ATA         | LOAD            ← начало loop
   6    | AAA         | (литерал 0)
   7    | ATT         | GENLEN
   8    | AGC         | LT
   9    | AGT         | JZ
  10    | CGA         | (литерал 24, адрес end)
  11    | ATA         | LOAD
  12    | AAA         | (литерал 0)
  13    | CAA         | READAT
  14    | CAC         | WRITE
  15    | ATA         | LOAD
  16    | AAA         | (литерал 0)
  17    | AAC         | PUSH
  18    | AAC         | (литерал 1)
  19    | ACC         | ADD
  20    | ATC         | STORE
  21    | AAA         | (литерал 0)
  22    | AGG         | JMP
  23    | ACC         | (литерал 5, адрес loop)
  24    | TAA         | STOP

Что важно: этот геном не «перезаписан вручную». В нашем коде есть простой ассемблер, который собирает программу из инструкций и возвращает строку нуклеотидов. То есть это настоящий код, скомпилированный для четверичной VM. VM в контексте нашего проекта это программа, которая исполняет другие программы. Конкретно у нас VM — это Рибосома.

Запуск: смотрим, как указатель (рибосома) шагает по цепи

Самое наглядное в работе с такой VM — это запустить её и увидеть, как точка-указатель ползёт по цепи нуклеотидов, шаг за шагом.

Вот как это выглядит в терминале (тут урезанная трассировка маленькой программы 2 + 3; PRINT):

старт — рибосома села на ATG
    5'-ATGAACAAGAACAATACCCAGTAA-3'
       ^^^                     
    pc=0  стек=[]  вывод=∅

исполнено: AAC (PUSH)
    5'-ATGAACAAGAACAATACCCAGTAA-3'
                ^^^            
    pc=3  стек=[2]  вывод=∅

исполнено: AAC (PUSH)
    5'-ATGAACAAGAACAATACCCAGTAA-3'
                      ^^^      
    pc=5  стек=[2, 3]  вывод=∅

исполнено: ACC (ADD)
    5'-ATGAACAAGAACAATACCCAGTAA-3'
                         ^^^   
    pc=6  стек=[5]  вывод=∅

5    ← это PRINT вывел
исполнено: CAG (PRINT)
    5'-ATGAACAAGAACAATACCCAGTAA-3'
                            ^^^
    pc=7  стек=[]  вывод=∅

стоп-кодон TAA — рибосома отделяется

С квайн таким же образом, только цикл проходит 75 раз и в вывод накапливается копия исходной цепи. После завершения проверяем:

mother   = build_quine()           # исходный геном
ribosome = Ribosome(mother)
daughter = ribosome.run()           # запустить до STOP

print(mother)
print(daughter)
print(str(mother) == str(daughter))

Вывод:

ATGAACAAAATCAAAATAAAAATTAGCAGTCGAATAAAACAACACATAAAAAACAACACCATCAAAAGGACCTAA
ATGAACAAAATCAAAATAAAAATTAGCAGTCGAATAAAACAACACATAAAAAACAACACCATCAAAAGGACCTAA
True

Цепи побитово идентичны. И это работает не потому, что мы захардкодили вывод — мы реально читаем нуклеотид за нуклеотидом из собственного генома через READAT и пишем в выходной буфер через WRITE. На каждом тике программа может сделать что-то ещё (мутировать саму себя, например) — мы просто не делаем.

Если запустить ту же дочернюю цепь как новый вход, получится точно такая же копия. Я погонял через три поколения — все три побитово равны:

поколение 1:  ATGAACAAAATCAAAATAAAAATTAGCAGTCGAATAAAACAACACATAAAAAACAACACCATCAAAAGGACCTAA
поколение 2:  ATGAACAAAATCAAAATAAAAATTAGCAGTCGAATAAAACAACACATAAAAAACAACACCATCAAAAGGACCTAA
поколение 3:  ATGAACAAAATCAAAATAAAAATTAGCAGTCGAATAAAACAACACATAAAAAACAACACCATCAAAAGGACCTAA

Наследственность работает. На таком крошечном примере уже видно главное свойство живого: способность производить точную копию себя, опираясь на инструкции, которые сами в себе и записаны.

То есть квайн из этой статьи — это первый кирпичик. На нём всё остальное стоит. Но без него и всё остальное было бы не нужно.

А что если поменять одну букву?

Раз уж мы получили работающую самокопирующуюся программу — самое естественное, что хочется сделать дальше, это её сломать. И посмотреть, насколько она вообще терпима к ошибкам.

В реальной ДНК такие ошибки происходят постоянно. Случайная замена одной буквы (точечная мутация) — это базовое событие, на котором стоит вся эволюция. Каждая клетка тела человека получает примерно 10 000 повреждений ДНК в день — большинство тут же чинится репарационными системами, но не всё.

Я написал маленький эксперимент: берём наш 75-нуклеотидный квайн и пробуем все возможные одиночные замены. Каждый из 75 нуклеотидов можно заменить на 3 другие буквы — итого 225 вариантов. Каждый вариант запускаем и смотрим, что получится.

Вот, например, что происходит при мутации финального стоп-кодона TAA в позиции 73:

кодон #24: TAA (STOP) → TCA (?)

мутированный геном:
  5'-ATGAACAAAATCAAAATAAAAATTAGCAGTCGAATAAAACAACACATAAAAAACAACACCATCAAAAGGACCTCA-3'

✗ результат: loop (превышен лимит шагов)

Рибосома доходит до конца генома, но TCA не определён как стоп-кодон — она просто его пропускает и продолжает крутиться в цикле, пока не упрётся в искусственный лимит шагов. У живой рибосомы такого «лимита шагов» нет — она будет крутиться, пока хватает ресурсов. Гипотетически до тепловой смерти Вселенной.

Запуск всех 225 вариантов даёт довольно драматичную статистику:

Ноль идеально нейтральных — потому что в нашем квайне нет ни одного «лишнего» нуклеотида. Все 75 что-то делают: опкоды, литералы, адреса переходов. Каждая буква работает.

Но самое интересное — посмотреть на «повреждённые» поближе. Из этих 72 случаев 35 имеют сходство с оригиналом 90% и выше. То есть квайн всё-таки скопировался — но скопировался вместе со своей мутацией. Дочь получила ту же мутированную ДНК. Это и есть наследственная мутация — копирование с ошибкой, которая передаётся следующему поколению.

В наших 35 мутантах нет ни одного, который улучшил бы исходную программу — все они либо нейтральны, либо чуть портят картину. Но если запустить эту схему миллион раз и добавить отбор (выживают только те, кто хорошо копируется в текущих условиях) — получится дарвиновская эволюция в чистом виде. Об этом будет третья статья серии.

А пока — короткая мораль из этих 153 «летальных» случаев. Один случайный байт не там — и линия мертва. Если бы реальная ДНК работала так же, любой космический луч или химическая ошибка убивали бы клетку. Но клетка как-то живёт. Дело в том, что у неё есть несколько систем репарации ДНК, которые ловят и исправляют большую часть повреждений ещё до репликации. Пять разных систем для разных типов поломок — MMR, BER, NER, NHEJ, HR. Без них наш квайн не дожил бы до второй итерации цикла. Об этих системах — в следующих частях серии. А прямо сейчас — короткая карта всего, что у меня уже реализовано в проекте.

Карта проекта

Прежде чем перейти к финалу, надо пояснить суть статьи. Иначе создаётся впечатление, что у нас простой квайн плюс пара мутаций — а на самом деле там более 15000 строк Python и 25+ биологических подсистем, каждая со своим научным основанием. Я их буду раскручивать в следующих статьях, но раз вы дочитали до сюда — вот честная карта проекта.

Исходные коды проекта опубликую на публичный гит, после завершения цикла статей.

Что мы только что увидели

Если смотреть на наш квайн с расстояния — это просто 75 букв в строке. Если приглядеться, эти 75 букв содержат в себе цикл со счётчиком, проверку условия, обращение к собственной памяти и аккуратный выход. Любой студент-первокурсник напишет такое на питоне за пять минут — здесь интересно не что написано, а где написано. Те же самые буквы (A, T, G, C), которые вы найдёте в учебнике по молекулярной биологии, в нашей системе работают как настоящий байткод. И программа на нём — настоящая, исполняемая, копирующая саму себя.

Главный фокус прячется в одной инструкции — READAT. Программа читает свой собственный код, нуклеотид за нуклеотидом, и сама же его выводит наружу. Это и есть та самая рефлексия, без которой самокопирование в общем виде математически невозможно (см. теорему Клини о неподвижной точке). В живой клетке роль READAT играет ДНК-полимераза, которая шагает по матричной цепи и считывает её букву за буквой. Один и тот же принцип на двух уровнях абстракции: что виртуальная машина в питоне, что белковая машина в клетке — обе делают по сути одно и то же: читают свой шаблон и копируют его наружу.

Что мы получили в итоге — 908 шагов виртуальной рибосомы, 75 скопированных нуклеотидов, побитовое совпадение материнской и дочерней цепи. Через три поколения — то же самое: ровно те же 75 букв в той же последовательности. Это не “жизнь” в биологическом смысле, а минимальная вычислительная игрушка, показывающая один из центральных мотивов живых систем: наследуемое самокопирование через чтение собственного шаблона. До настоящей клетки отсюда огромная дистанция — метаболизм, мембрана, регуляция, ошибки копирования, отбор и среда. Но как первый вычислительный кирпичик это уже интересно.

А вот дальше — самое интересное. Стоит добавить к процессу копирования крошечную ошибку (мутацию), и появится эволюция: одни линии будут вымирать, другие случайно получат преимущество. Дайте клетке метаболизм и пространство вокруг — и она начнёт делиться, образуя трёхмерную ткань с дифференциацией.

Об этом — следующие части серии, где мы дойдем до того, что научим нашу молекулярную колонию выполнять математические операции и может даже отвечать текстом на наши вопросы. Также, расскажу о том как уперся в вычислительные мощности. На Mac mini M4 Pro симуляция бежала отлично, пока я не дошёл до колоний на ±20 000 клеток. CPU+GPU стал узким местом — каждый тик на M4 при такой популяции занимал секунды, а потом минуты, но биология требует тысячи тиков для интересной динамики. На таких масштабах сидеть и смотреть на UI становилось утомительно. Пока намекну на ключевые слова: ROCm + GPU-kernels.

P.S. Я не претендую на открытие новых научных направлений. Сейчас моя основная цель — разобраться, как устроены живые организмы изнутри, и переложить это в виде программируемых моделей. Биология описана в учебниках формулами и схемами — а мне хочется уметь её запускать.