Старение — это сложный и многофакторный процесс физиологических изменений, тесно связанных с различными заболеваниями человека, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), диабетом, нейродегенерацией и раком. Изменения в молекулах (в том числе в транскриптах, белках, метаболитах и цитокинах) крайне важны для понимания механизма старения и поиска потенциальных терапевтических мишеней для лечения заболеваний, связанных со старением.

Хотя во многих исследованиях изучались линейные изменения, происходящие в процессе старения, распространённость возрастных заболеваний и риск смертности возрастают после определённого периода времени, что указывает на важность изучения нелинейных молекулярных изменений.

В этом исследовании мы провели комплексное мультиомное профилирование в лонгитюдном исследовании с участием 108 человек в возрасте от 25 до 75 лет. Участники исследования проживали в Калифорнии, США, и наблюдались в среднем в течение 1,7 года, а максимальная продолжительность наблюдения составила 6,8 года. Анализ выявил устойчивые нелинейные закономерности в изменении молекулярных маркеров старения, при этом значительные нарушения регуляции наблюдались в двух основных возрастных периодах: примерно в 44 и 60 лет. 

Также были выявлены отдельные молекулы и функциональные пути, связанные с этими периодами, например, иммунная регуляция и углеводный обмен, которые претерпевают изменения в возрасте 60 лет, а также сердечно-сосудистые заболевания, изменения в метаболизме липидов и алкоголя в возрасте 40 лет.

В целом это исследование показывает, что функции и риски, связанные с возрастными заболеваниями, нелинейно меняются на протяжении всей жизни человека, и даёт представление о молекулярных и биологических путях, участвующих в этих изменениях.

Общепризнано, что возникновение заболеваний, связанных со старением, не увеличивается пропорционально возрасту. Вместо этого риск развития этих заболеваний возрастает в определенные периоды жизни человека. 

Например, в США распространённость сердечно-сосудистых заболеваний (включая атеросклероз, инсульт и инфаркт миокарда) составляет примерно 40 % в возрасте от 40 до 59 лет, увеличивается примерно до 75 % в возрасте от 60 до 79 лет и достигает примерно 86 % у людей старше 80 лет.

Аналогичным образом в США наблюдается тенденция к росту распространённости нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, по мере старения человека, при этом переломные моменты приходятся на возраст 40 и 65 лет соответственно.

Наблюдение за нелинейным ростом распространённости заболеваний, связанных со старением, позволяет предположить, что процесс старения человека не является простой линейной тенденцией.

Например, были зафиксированы нелинейные изменения в экспрессии РНК и белков, связанные со старением.

Кроме того, в некоторых участках метилирования ДНК наблюдаются нелинейные изменения интенсивности метилирования в процессе старения, подчиняющиеся степенному закону. Ли и др. определили 30-летний и 50-летний возраст как переходные периоды в процессе старения у женщин.

В рамках настоящего исследования мы провели комплексное исследование с участием 108 человек в возрасте от 25 до 75 лет. За участниками исследования наблюдали в течение нескольких лет (в среднем 1,7 года), при этом самый длительный период наблюдения за одним участником составил 6,8 года (2471 день). Участники сдавали образцы каждые 3–6 месяцев, пока были здоровы. Они принадлежали к разным этническим группам и были в возрасте от 25 до 75 лет (медиана — 55,7 года). Индекс массы тела (ИМТ) участников варьировался от 19,1 кг/м⁻² до 40,8 кг/м⁻² (медиана — 28,2 кг/м⁻²). Среди участников было 51,9 % женщин.

Всего было получено 135 239 биологических признаков (включая 10 346 транскриптов, 302 белка, 814 метаболитов, 66 цитокинов, 51 клинический лабораторный тест, 846 липидов, 52 460 таксонов микробиома кишечника, 8 947 таксонов микробиома кожи, 8 947 таксонов микробиома полости рта и 52 460 таксонов микробиома носа), в результате чего было получено 246 507 456 400 точек данных (рис. 1b и расширенные данные рис. 1e, f).

Большинство молекул изменяются нелинейно в процессе старения

В целом, обширный набор данных позволяет нам изучить молекулярные изменения, происходящие в процессе старения человека. Анализ нескольких проб позволяет определить исходный уровень участников и достоверно оценить молекулярные изменения у отдельных лиц в динамике.

Мы включили в исследование образцы, взятые только во время визитов к врачу, и скорректировали их с учётом искажающих факторов (например, индекса массы тела, пола, инсулинорезистентности/чувствительности к инсулину (IRIS) и этнической принадлежности; см. рис. в расширенных данных 1a–d), что позволило нам выявить молекулы и микробы, действительно связанные со старением .

Для выявления молекул, линейно изменяющихся в процессе старения человека, сначала использовались два распространённых традиционных подхода: линейная регрессия и корреляция Спирмена.

Метод линейной регрессии обычно используется для выявления молекул, линейно изменяющихся в процессе старения. Как и ожидалось, оба подхода дают очень схожие результаты для каждого типа омиксных данных (дополнительный рисунок 1a).

Для удобства в анализе использовался метод корреляции Спирмена. Интересно, что лишь небольшая часть всех молекул и микробов (749 из 11 305, 6,6%; для данных о микробиоме использовался только уровень рода; ) линейно меняется по мере старения человека (рис. 1d и дополнительный рисунок 1b), что согласуется с нашими предыдущими исследованиями. Затем мы изучили нелинейные эффекты, разделив всех участников на возрастные группы в зависимости от их возраста, и исследовали дисрегуляцию молекул на каждом возрастном этапе по сравнению с исходным уровнем (25–40 лет).

Интересно, что при таком подходе 81,03 % молекул (9106 из 11 305) демонстрировали изменения по крайней мере на одном возрастном этапе по сравнению с исходным уровнем (рис. 1e и дополнительный рисунок 2a).

Чтобы подтвердить наши выводы, мы применили метод перестановок для вычисления переставленных значений P, что дало стабильные результаты.

Тепловая карта, на которой показаны все молекулы с нарушенной регуляцией, также наглядно демонстрирует выраженные нелинейные изменения (рис. 1g).

В совокупности эти данные убедительно свидетельствуют о том, что значительное количество молекул и микроорганизмов претерпевает нелинейные изменения в процессе старения человека.

Кластеризация выявляет нелинейные изменения в процессе старения

Затем мы оценили, могут ли данные, собранные в рамках исследования, служить надёжными индикаторами процесса старения.

Наш анализ выявил существенную корреляцию между значительной частью данных и возрастом участников (рис. 2a).

Регрессия с частичными наименьшими квадратами (PLS) была дополнительно использована для сравнения силы эффекта возраста в различных типах данных omics.

Полученные результаты согласуются с результатами, представленными выше на рис. 2a. Эти результаты свидетельствуют о потенциальной полезности этих наборов данных в качестве индикаторов процесса старения, признавая при этом, что для валидации необходимы дальнейшие исследования. Поскольку данные omics неточно совпадают во всех выборках, мы затем сгладили данные omics, используя наш ранее опубликованный подход ( дополнительный рис. 2a–c). 

Затем, чтобы выявить конкретные закономерности изменения молекул в процессе старения человека, мы сгруппировали все молекулы со схожими траекториями с помощью неконтролируемого метода нечеткой кластеризации c-средних. Мы выявили 11 кластеров молекулярных траекторий, которые менялись в процессе старения, размером от 638 до 1580 молекул/микробов (дополнительный рис. 2f).

Мы обнаружили, что большинство молекулярных паттернов демонстрируют нелинейные изменения, что указывает на то, что старение — это не линейный процесс (рис. 2b).

Из 11 выявленных кластеров три отдельных кластера (2, 4 и 5) демонстрируют убедительные, простые и понятные паттерны, которые сохраняются на протяжении всей жизни (рис. 2c). Большинство молекул в этих трёх кластерах в основном состоят из транскриптов (дополнительный рис. 2f), что вполне ожидаемо, поскольку транскрипты преобладают в данных (8556 из 11 305, 75,7%).

В кластере 4 наблюдается относительно стабильная картина примерно до 60 лет, после чего наблюдается резкое снижение (рис. 2c). 

Напротив, в кластерах 2 и 5 наблюдаются колебания до 60 лет, за которыми следует резкий рост и верхняя точка перегиба примерно в 55–60 лет (рис. 2c).

Мы также попытались изучить эту закономерность молекулярных изменений в процессе старения по отдельности.

Удивительно, но и в наборах данных мужчин, и в наборах данных женщин наблюдались схожие кластеры. Это говорит о том, что переходный период, наблюдаемый примерно в 55 лет, связан не только с женской менопаузой, но и является общим явлением в процессе старения у обоих полов.

Нелинейные изменения функций организма и риск развития заболеваний в процессе старения

Чтобы лучше понять биологические функции, связанные с нелинейными изменениями молекул в трёх выявленных кластерах, мы провели отдельный функциональный анализ наборов данных по транскриптомике, протеомике и метаболомике для всех трёх кластеров.

Вкратце, мы построили сеть сходства, используя обогащённые пути из различных баз данных (Gene Ontology (GO), Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG) и Reactome), и определили модули, чтобы исключить избыточные аннотации.

Затем мы использовали все модули из разных баз данных, чтобы ещё больше сократить избыточность с помощью того же подхода и определить окончательные функциональные модули.

Мы обнаружили потенциальные функциональные модули, о которых ранее не сообщалось, в процессе старения человека.

Например, в кластере 2 мы выявили транскриптомный модуль, связанный с активностью ГТ Фазы и модификацией гистонов (рис. 3a). Поскольку в этом исследовании нам не хватает эпигеномных данных, наши выводы должны быть подтверждены дополнительными экспериментами в будущем. Активность ГТ Фазы тесно связана с запрограммированной гибелью клеток, и некоторые предыдущие исследования показали, что эта активность увеличивается с возрастом.

В кластере 4 мы выявили один модуль транскриптомики, связанный с окислительным стрессом. Этот модуль включает в себя антиоксидантную активность, активность переносчиков кислорода, связывание кислорода и активность пероксидазы (рис. 3a).

Предыдущие исследования показали, что окислительный стресс и многие активные формы кислорода (АФК) положительно связаны с усилением воспаления в процессе старения.

В кластере 5 первый модуль транскриптомики связан со стабильностью мРНК, которая включает в себя дестабилизацию мРНК , процессинг мРНК , положительную регуляцию катаболического процесса мРНК и положительную регуляцию метаболического процесса мРНК (рис. 3a).

Предыдущие исследования показали, что обновление мРНК связано со старением.

Второй модуль связан с аутофагией (рис. 3a), которая усиливается с возрастом, как показали предыдущие исследования.

Мы выявили в кластерах определённые модули, которые указывают на нелинейное увеличение риска развития некоторых заболеваний с возрастом.

В кластере 2, где компоненты увеличиваются постепенно, а затем резко после 60 лет, был выявлен путь метаболизма фенилаланина (рис. 3b). Предыдущие исследования показали, что старение связано с прогрессирующим повышением уровня фенилаланина в плазме крови, сопутствующим сердечной дисфункции, а нарушение регуляции катаболизма фенилаланина является фактором, вызывающим отклонения от здоровых траекторий старения сердца. Дополнительно, мотив C-X-C хемокина 5 (CXCL5 или ENA78) из данных протеомики, который имеет более высокие концентрации при атеросклерозе, также обнаружен в кластере 2. Клинический лабораторный анализ на содержание азота мочевины в крови, который позволяет получить важную информацию о функции почек, также проводится в кластере 2 (рис. 3c). Это указывает на то, что функция почек нелинейно снижается с возрастом. Кроме того, клинический лабораторный анализ на содержание глюкозы в сыворотке/плазме крови, который является маркером диабета 2-го типа (СД2), относится ко второму кластеру. Это согласуется с результатами многих предыдущих исследований, которые показывают, что старение является основным фактором риска развития СД2.

В совокупности эти данные свидетельствуют о нелинейном увеличении риска сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек и СД2 с возрастом, особенно после 60 лет (рис. 2c).

Выявленные модули в кластере 4 также указывают на нелинейное увеличение риска развития заболеваний.

В кластере 4 снижен уровень биосинтеза ненасыщенных жирных кислот. Исследования показали, что ненасыщенные жирные кислоты помогают снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний и сохранить функции мозга. Путь метаболизма альфа-линоленовой и линоленовой кислот может снизить риск заболеваний, связанных со старением, таких как сердечно-сосудистые заболевания. Мы также обнаружили путь метаболизма кофеина в кластере 4, что позволяет предположить, что способность организма усваивать кофеин снижается с возрастом.

Кластер 5 включает в себя клинические тесты на определение среднего корпускулярного содержания гемоглобина и ширины распределения эритроцитов (рис. 3c). Эти тесты позволяют оценить среднее содержание гемоглобина в эритроците и вариативность размера и объёма эритроцитов соответственно. Эти результаты согласуются с вышеупомянутыми данными транскриптомики, которые указывают на нелинейное снижение способности переносить кислород, связанное с процессом старения.

Помимо этих трёх отдельных кластеров (рис. 2c), мы также провели анализ обогащения путей во всех остальных восьми кластерах, которые демонстрировали сильно нелинейные траектории, с использованием того же метода.

Примечательно, что в кластере 11 наблюдался постоянный рост до 50 лет, затем снижение до 56 лет, после чего до 75 лет не наблюдалось существенных изменений.

Был выявлен конкретный модуль транскриптомики, связанный с репарацией ДНК, который включает три пути: позитивную регуляцию репарации двухцепочечных разрывов, ацетилирование пептидил-лизина и ацетилирование гистонов.

Эти три пути имеют решающее значение для стабильности генома, экспрессии генов и метаболического баланса, а их уровень снижается с возрастом.

 Наши результаты показывают нелинейные изменения в этих путях на протяжении всей жизни человека, что указывает на усиление способности к репарации ДНК до 50 лет, заметное снижение в возрасте от 50 до 56 лет и стабилизацию после этого возраста до 75 лет.

Выявление волн молекул, связанных со старением, в процессе старения

Хотя описанные выше подходы к кластеризации траекторий эффективно выявляют нелинейно изменяющиеся молекулы и микробы, которые демонстрируют чёткие и убедительные закономерности на протяжении всего процесса старения человека, они могут быть не столь эффективны при выявлении существенных изменений, происходящих в определённые хронологические периоды старения.

Чтобы получить полное представление об изменениях в мультиомном профилировании в процессе старения человека, мы использовали модифицированную версию алгоритма DE-SWAN. Этот алгоритм выявляет нарушения в работе молекул и микробов на протяжении всей жизни человека, анализируя уровень молекул в течение 20 лет и сравнивая две группы в 10-летних интервалах, постепенно сдвигая окно от молодого возраста к пожилому. Наш анализ показал, что тысячи молекул меняют свои свойства по мере старения, образуя отдельные волны, как показано на рис. 3a. 

Мы обнаружили два заметных пика в возрасте 45 и 65 лет соответственно (рис. 4a).

В частности, второй пик соответствует результатам нашей предыдущей кластеризации траекторий, указывающей на переломный момент в возрасте около 60 лет (рис. 2c).

Эти наблюдения подчёркивают устойчивость двух основных волн молекулярных изменений, связанных со старением, на протяжении всей жизни человека.

Мы исследовали, различаются ли искажающие факторы, такие как чувствительность к инсулину, пол и этническая принадлежность, между двумя пиками в разных возрастных группах.

Эти искажающие факторы не показали существенных различий в других возрастных группах (дополнительное изображение 4d). Это подтверждает наш вывод о том, что наблюдаемые различия между двумя пиками связаны с возрастом, а не с другими искажающими факторами.

Для большинства типов данных характерны два ярко выраженных пика (рис. 3b и дополнительный рис. 4). В частности, для данных протеомики характерны два возрастных пика в возрасте около 40 и 60 лет.

Затем мы изучили роль и функции молекул с нарушенной регуляцией в двух отдельных группах. Мы обнаружили, что две группы, связанные со старением, состоят преимущественно из одних и тех же молекул.

Мы построили сеть подобия из обогащенных путей и определили модули для удаления избыточных аннотаций. Кроме того, мы применили один и тот же подход ко всем модулям, чтобы уменьшить избыточность и определить конечные функциональные модули. Наш анализ выявил значительные изменения во множестве модулей, связанных с двумя гребнями. Чтобы наглядно представить результаты, рис. 5a отображает 20 наиболее популярных путей для каждого типа омических данных.

Интересно, что анализ выявил множество дисрегулируемых функциональных модулей в гребнях 1 и 2, что указывает на нелинейный риск развития заболеваний, связанных со старением.

Например, нарушение регуляции дегрануляции тромбоцитов , каскад комплемента , каскады комплемента и свертывания , каскад активации белка и связывание с протеазами оказывают различное воздействие на сердечно-сосудистую систему и могут способствуют развитию различных ССЗ.

Установлено, что старение связано с постепенным повышением уровня фенилаланина в плазме крови, что может способствовать развитию гипертрофии, фиброза и дисфункции сердца. Аминокислоты с разветвлённой цепью (АРЦ), в том числе валин, лейцин и изолейцин , также связаны с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа, что подчёркивает их значимость в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследования показывают, что метаболизм альфа-линоленовой кислоты (АЛК) и линолевой кислоты может защищать от ишемической болезни сердца. Наше исследование также выявило модули липидного обмена, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с ремоделированием липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и метаболизм глицерофосфолипидов, которые влияют на развитие различных сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, было обнаружено, что нарушение стабильности кожи и мышц усиливается на гребне 1 и гребне 2, о чём свидетельствует выявление многочисленных модулей, связанных с этими процессами (рис. 5a, b). Это говорит о том, что старение кожи и мышц заметно ускоряется на гребне 1 и гребне 2. Внеклеточный матрикс (ВКМ) обеспечивает структурную стабильность, механическую прочность, эластичность и гидратацию тканей и клеток. ВКМ кожи в основном состоит из коллагена, эластина и гликозаминогликанов (ГАГ) . Фосфатидилинозитолы — это класс фосфолипидов, которые играют важную роль в организации цитоскелета.

Примечательно, нарушение регуляции структурной составляющей ECM и связывания фосфатидилинозитола были идентифицированы. Мы также выявили цитолиз, который может привести к увеличению потери воды.

Нарушение связывания актина , были идентифицированы организация актиновых филаментов и регуляция актинового цитоскелета, которые влияют на структуру и функцию различных тканей.

Мы выявили положительную регуляцию клеточной адгезии модулем, который может предотвратить или замедлить старение кожи. Треонин может влиять на выработку сиаловой кислоты, которая участвует в клеточной адгезии. Мы также выявили изменения в метаболизме глицина, серина и треонина . Кроме того, было выявлено удаление гема из плазмы, что может влиять на старение кожи, поскольку избыток свободного гема может повреждать клеточные компоненты. Rho-ГТ Фазы регулируют широкий спектр клеточных реакций, включая изменения в цитоскелете и клеточную адгезию .

Что касается мышц, предыдущие исследования показали, что после 30 лет мышечная масса уменьшается примерно на 3–8 % за десятилетие, а после 60 лет темпы снижения становятся ещё выше, что полностью совпадает с наблюдаемым вторым гребнем.

Кроме того, мы выявили путь, связанный с метаболизмом кофеина гребень 2, что согласуется с нашими наблюдениями (рис. 2b) и означает, что способность к метаболизму кофеина заметно меняется не только после 60 лет, но и после 40 лет.

В crest 1 мы выявили специфические модули, связанные с метаболизмом липидов и алкоголя. Предыдущие исследования показали, что с возрастом метаболизм липидов ухудшается. Наш анализ выявил несколько модулей, связанных с метаболизмом липидов, в том числе с ремоделированием липопротеинов в плазме, сборкой хиломикронов и АТФ-связывающими кассетными (ABC) транспортерами.

Кроме того, мы обнаружили модуль, связанный с метаболизмом алкоголя, что указывает на снижение эффективности метаболизма алкоголя с возрастом, особенно после 40 лет.

В crest 2 мы наблюдали выраженные модули, связанные с иммунной дисфункцией, включающие острофазный ответ , гуморальный ответ на противомикробные препараты , активацию зимогена, связывание комплемента, дифференцировку мононуклеарных клеток, вирусный процесс и регуляция гемопоэза (рис. 5a).

Возрастные изменения в иммунной системе, известные под общим названием «иммуностарение», хорошо изучены, и наши результаты демонстрируют быстрое снижение иммунитета в возрасте 60 лет.

Кроме того, мы выявили модули, связанные с функцией почек и углеводным обменом.

Наши предыдущие исследования показали, что функция почек начинает снижаться примерно в 60 лет (рис. 3c), как и результаты этого наблюдения.

Предыдущие исследования показали, что углеводы влияют на процесс старения, который характеризуется постепенным снижением физиологических функций и повышением восприимчивости к заболеваниям с течением времени.

Таким образом, наш анализ выявил множество дисрегулируемых функциональных модулей, обнаруженных как в гребне 1, так и в гребне 2, которые лежат в основе риска развития различных заболеваний и нарушений биологических функций.

Однако важно отметить, что многие молекулы специфичны для каждого из двух подходов, использованных в нашем исследовании. Это говорит о том, что эти два подхода дополняют друг друга при выявлении нелинейных изменений в молекулах и функциях в процессе старения человека. Используя оба подхода, мы смогли получить более полное представление о молекулярных изменениях, связанных со старением, и их потенциальном влиянии на развитие заболеваний.

Первое, что особенно интригует в результатах нашего анализа, — это то, что лишь небольшая часть молекул (6,6 %) претерпевает линейные изменения в процессе старения человека (рис. 1d).

Наше исследование показало, что значительное число молекул (81,0 %) демонстрирует нелинейные закономерности (рис. 1e).

Для дальнейшего изучения нелинейных изменений молекул, наблюдаемых в ходе нашего исследования, мы применили метод кластеризации траекторий, чтобы сгруппировать молекулы со схожими временными закономерностями.

Этот анализ выявил наличие трёх отдельных кластеров (рис. 2c), которые демонстрируют чёткие и убедительные закономерности на протяжении всей жизни человека.

Эти кластеры указывают на то, что существуют определённые возрастные диапазоны, например около 60 лет, в которых происходят значительные молекулярные изменения (рис. 2c). Функциональный анализ выявил несколько модулей, которые демонстрируют нелинейные изменения в процессе старения человека.

Например, мы выявили модуль, связанный с окислительным стрессом, что согласуется с результатами предыдущих исследований, связывающих окислительный стресс с процессом старения (рис. 3a).

Наш анализ показывает, что активность этого механизма значительно возрастает после 60 лет. В кластере 5 мы выявили модуль транскриптомики, связанный со стабилизацией мРНК и аутофагией (рис. 3a). Оба этих процесса связаны с процессом старения и участвуют в поддержании клеточного гомеостаза и удалении повреждённых компонентов.

Кроме того, наш анализ выявил нелинейные изменения в риске развития заболеваний с возрастом.

Во втором кластере мы выявили путь метаболизма фенилаланина (рис. 3b), который связан с сердечной дисфункцией в пожилом возрасте.

Кроме того, мы обнаружили, что клинические лабораторные показатели — уровень азота мочевины в крови и уровень глюкозы в сыворотке/плазме — значительно повышаются с возрастом (кластер 2; рис. 3c), что указывает на нелинейное снижение функции почек и повышенный риск развития сахарного диабета 2-го типа с возрастом, при этом критический порог наступает примерно в 60 лет.

В кластере 4 мы выявили пути, связанные со здоровьем сердечно-сосудистой системы, такие как биосинтез ненасыщенных жирных кислот и метаболизм кофеина (рис. 3b). В целом наше исследование предоставляет убедительные доказательства существования нелинейных изменений в молекулярных профилях при старении человека. Выявив конкретные функциональные модули и связанные с заболеваниями пути, в которых наблюдаются такие нелинейные изменения, мы способствуем лучшему пониманию сложной молекулярной динамики, лежащей в основе процесса старения, и её влияния на риск развития заболеваний.

Хотя метод кластеризации траекторий эффективен для выявления молекул, претерпевающих нелинейные изменения, он может быть не столь эффективен для выявления существенных изменений, которые происходят в определённые моменты времени и не демонстрируют устойчивой закономерности на других этапах.

Затем мы применили модифицированную версию алгоритма DE-SWAN для всестороннего изучения изменений в мультиомном профилировании в процессе старения человека.

Этот подход позволил нам выявить волны нарушений регуляции молекул и микробов на протяжении всей жизни человека.

Наш анализ выявил два заметных пика, приходящихся на возраст около 40 и 60 лет, которые наблюдались в различных типах омиксных данных, что указывает на их универсальность (рис. 4a, e).

Примечательно, что в данных протеомики мы наблюдали пики в возрасте около 40 и 60 лет, что примерно соответствует данным предыдущего исследования (в котором сообщалось о пиках в возрасте 34, 60 и 78 лет).

Поскольку возрастная группа, в которой проводилось исследование, составляла от 25 до 75 лет, мы не обнаружили третьего пика. Кроме того, различия в платформах для сбора данных протеомики (масс-спектрометрия и SomaScan) привели к выявлению различных белков с небольшим перекрытием (1305 белков против 302 белков, из которых только 75 были общими). Это несоответствие может объяснить разницу в возрасте появления первого гребня, выявленную в двух исследованиях (примерно 10 лет).

Примечательно, что, проанализировав данные различных типов омики, мы неизменно обнаруживали схожие всплески для каждого типа, что указывает на универсальность этих волн изменений для молекул плазмы и микробов из разных участков тела (рис. 4e и дополнительный рис. 3).

Анализ молекулярной функциональности двух отдельных гребней выявил наличие нескольких модулей, указывающих на нелинейное увеличение риска развития различных заболеваний (рис. 5a). Как в гребне 1, так и в гребне 2 выявлено множество модулей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что согласуется с вышеупомянутыми результатами (рис. 3b). Кроме того, мы наблюдали усиление дисрегуляции в работе кожи и мышц как в гребне 1, так и в гребне 2.

Также мы выявили путь, связанный с метаболизмом кофеина, что указывает на заметные изменения в метаболизме кофеина не только в возрасте около 60 лет, но и в возрасте около 40 лет.

Это изменение может быть связано либо с метаболическими сдвигами, либо с изменением потребления кофеина. В гребне 1 мы также выявили определённые модули, связанные с метаболизмом липидов и алкоголя, в то время как в гребне 2 были обнаружены выраженные модули, связанные с иммунной дисфункцией. Кроме того, мы обнаружили модули, связанные с функцией почек и углеводным обменом, что согласуется с нашими предыдущими результатами. Эти данные подтверждают наши предыдущие наблюдения о снижении функции почек примерно к 60 годам (рис. 3c) проливает свет на влияние дисрегулируемых функциональных модулей как в гребне 1, так и в гребне 2, предполагая нелинейные изменения в риске развития заболеваний и функциональной дисрегуляции.

Мы выявили заметное снижение активности переносчиков кислорода в возрасте около 60 лет (рис. 2c и 3a) и заметные различия в метаболизме алкоголя и кофеина в возрасте около 40 и 60 лет (рис. 3a). Однако на эти результаты мог повлиять образ жизни участников, то есть их физическая активность, а также употребление алкоголя и кофеина.

Ограничением наших исследований является небольшой размер нашей когорты, в которую входят всего 108 человек (восемь из них в возрасте от 25 до 40 лет), что затрудняет полноценное использование глубокого обучения и может повлиять на точность выявления нелинейных изменений на рис. 1e. Несмотря на то, что передовые вычислительные методы, в том числе глубокое обучение, играют ключевую роль в изучении нелинейных закономерностей, размер нашей выборки накладывает ограничения. Увеличение размера когорты в последующих исследованиях поможет полностью раскрыть потенциал инструментов машинного обучения.

Кроме того, средняя продолжительность наблюдения за участниками составила 626 дней, что недостаточно для детального анализа точек перегиба. В нашей когорте, состоящей из людей в возрасте от 25 до 70 лет, нет участников, возраст которых выходит за пределы этого диапазона. Обнаруженная молекулярная нелинейность может быть подвержена внутренним изменениям или колебаниям, и этот фактор следует учитывать при интерпретации. В нашем анализе не рассматривались нюансы теории динамических систем, которая представляет собой надёжную математическую основу для понимания наблюдаемого поведения. Изучение этой теории в рамках будущих исследований может способствовать более чёткому пониманию и интерпретации данных.

Наконец, молекулярные данные нашего исследования получены исключительно из образцов крови, что ставит под сомнение их непосредственную применимость к конкретным тканям, таким как кожа или мышцы. Мы предполагаем, что изменения в экспрессии генов в крови могут указывать на общие физиологические изменения, потенциально влияющие на внеклеточный матрикс в тканях, в том числе в коже и мышцах.

Уникальность нашего исследования заключается не только в подтверждении нелинейной природы старения, но и в глубине и широте охвата мультиомных данных, которые мы проанализировали. Изучая нелинейную динамику изменений, связанных со старением, мы можем получить представление о конкретных периодах значительных изменений (около 40 и 60 лет) и молекулярных механизмах, лежащих в основе возрастных заболеваний, что может привести к разработке стратегий ранней диагностики и профилактики. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования для подтверждения и расширения этих выводов.

------------------------------------

Прим: Статья существенно сокращена. Более подробно с результатами исследования и методами обработки данных можно ознакомиться в первоисточнике.